Nature 系列专题：2018 风湿病领域最重要进展年度回顾

胃痛科技领域决定性困难重重年度详述为我们展现出了在过去的 2018 年之中所拿到的决定性困难重重，在这些文章之中，该科技领域的主要专家描述了他们选取的本年度 3-5 项决定性困难重重，概述了它们的临床研究受到影响，以及对局限性和期望研究的受到影响。

该年度详述在线发表于风湿科技领域权威Journal Nature Reviews Rheumatology（受到影响突变 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛科技领域前沿困难重重的精彩内容。

1-风湿热的预防和化疗

2018 年，风湿热发作的化疗拿到了重大困难重重，经常出现了一种原先由医务人员催生的不减缓炎体嘌呤的管理方法，并有证据断定别嘌呤醇和或许比非布司他兼具格外好的心血管壁安全性。

决定性困难重重：

以医务人员为催生的护理可以加强风湿热病征的治果，而且兼具如此一来本效益 1

非布司他在风湿热和心血管壁传染病病征之中应认真采用 2

IL-1β可炎病毒康纳单炎可以预防风湿热发作而不偏离炎体嘌呤水平 3

风湿热的管理建言

S

推荐意见

1

保健人员必需给予保健无关信息，做好病征基础教育工作

保健人员采用胃痛学都会炎体嘌呤建言来进行符合规定化疗，进而给予有效的风湿热管理

解决病征对传染病的看法，并向他们给予有关风湿热的性质、主因、共同点、不可避免和化疗方案的信息

2

检验风湿热的格外为严重高度和并发症

风湿热的格外为严重高度可以通过风湿热石质的共存或CT上的侵蚀起到来检验

对高血压、冬瓜尿病、慢性胰脏传染病、心血管壁传染病、肥胖等共病应来进行筛查和适当化疗

3

设定炎体嘌呤浓度的期望

一般病征 6u2009mg/dl

风湿热石质风湿热、侵蚀起到性风湿热病征 5 mg/dl

4

开始不降嘌呤化疗

根据共存的并发症选择不减缓嘌呤化疗和起始化疗的剂量

采用别嘌呤醇和作为一线化疗

非布司他化疗同时共存心血管壁传染病的病征必只能认真

必需病征对或许在开始不减缓嘌呤化疗之前剧烈遭遇的风湿热发作有预防措施，有预防风湿热发作的行动计划

5

追踪炎体嘌呤和硫酸铜嘌呤化疗以达到期望

每月追踪炎体嘌呤，直到达到期望

剧烈的随访病征或许适度执意化疗

必需不降嘌呤化疗更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞冬瓜类是 RA 潜在的小分子化疗必必需

长期以来巨噬细胞冬瓜类一直是生若无学的前沿，但在过去的十年之中，我们不断认识到巨噬细胞生若无能量学在适度免疫反应巨噬细胞功能方面的重要性。2018 年的必要研究不太可能强调巨噬细胞冬瓜类是类风湿足部炎的潜在化疗靶点。

如何通过新陈冬瓜类来调控病变的呢？前面我们来看类风湿足部炎 (RA) 之中巨噬细胞冬瓜类适度颗粒和免疫反应巨噬细胞的病变过程，如下图上图。己冬瓜嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 足部如此一来纤维巨噬细胞样滑腹腔巨噬细胞的摧残性。通过琥珀酸炎原 GPR91 转化如此一来的琥珀酸诱导叶肉巨噬细胞的血管壁生如此一来，通过低氧诱导突变 1α(HIF1α) 适度血管壁叶肉生长突变 (VEGF) 生如此一来。单核巨噬巨噬细胞之中灭活冬瓜原合如此一来酶嘌呤 3β(GSK3β) 所致冬瓜酵解和氧化磷酸化减少，凋亡生如此一来减少，叶绿体腹腔电位减少，叶绿体无关腹腔的如此一来HG。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性困难重重：

如此一来纤维巨噬细胞样滑腹腔巨噬细胞超冬瓜酵解，解读大量己冬瓜嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其摧残遗传DNA；阻断 HK2 是一种原先化疗策略 1

通过琥珀酸炎原 GPR91 摄取的琥珀酸诱导叶肉巨噬细胞的血管壁生如此一来遗传DNA，通过低氧诱导突变 1α介导血管壁叶肉生长突变分泌，所致迁移、摧残和血管壁萌发减少 2

在类风湿性足部炎和冠状动脉传染病之中，冬瓜原合如此一来酶嘌呤 3β必必需介导依赖于内质网到叶绿体船运钙，巨噬巨噬细胞的冬瓜类活动减少 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发必要之中微生若无分组的起到

持续性性传染病（SLE）是多器官免疫反应传染病的体现，它是由寄生物防御必必需的极度活化和对最基本的精神上分组如此一来部分的免疫反应鉴别导致。在 2018 年，肠胃免疫反应和候选病菌的亢进扩充如此一来为 SLE 复发必要之中最前沿的决定性困难重重。

决定性困难重重：

在狼疮易感小鼠和持续性性传染病 (SLE) 病征亚群之中，病菌从胃转移到胰脏，或许飞轮干扰素无关DNA的解读和自身炎原的诱发 1

对核冬瓜体 Ro60 的值得注意生物体共栖同源若无来进行免疫反应启动，可使易感生物体诱发生理免疫反应和传染病无关的免疫反应 2

与干燥综合征病征相似，SLE 病征肠胃乳糖多样性局限；远比，这两分组病征的舌头乳糖分组如此一来有很大关联性 3

前面是或许导致 SLE 复发的致病生若无必要平面图：在健康人群之中，肠胃战略要地原貌，由多种若无种分组如此一来的肠胃乳糖保持稳定动态抵消长时间。遭遇明显的持续性性传染病 (SLE) 或许与肠胃乳糖多样性局限和肠胃战略要地受损有关，从而所致许多各有不同的乳糖无关的免疫反应亢进。生物体转移到的水淋巴结和胰脏可所致芳基烃炎原 (AhR) 系统的启动时、I HG干扰素 (IFN) 无关DNA的解读减少以及自身炎原的诱发。晚期肠胃定植如此一来HG B 巨噬细胞努，并且适度微生若无群若无种的抵消和对涉及免疫反应复发机理的全人类自身炎原的生物体直向同源若无的危险性。渗入于生物体直系同源若无可以引致自身炎原（例如核冬瓜核蛋白 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 可炎病毒来优化化疗

Wnt 波形神经必必需是目前用做骨质疏松症的合如此一来冬瓜类化疗法的期望。2018 年的研究揭示了格外多关于内源性控制 Wnt 无关波形神经的信息，包含天然 Wnt 可抑制必要和原先合如此一来冬瓜类波形通路，可以用来解决问题局限性化疗带来的关键时刻。

决定性困难重重：

内源性 Wnt 可炎病毒在骨之中的调高，这或许是炎硬化蛋白化疗法的合如此一来冬瓜类起到的平台期主因，也或许是炎 Dickkopf 无关蛋白 1 化疗法的有限功效的主因 1-2

Wnt1 波形通路或许是一种原先脂质炎原无关蛋白 5 (LRP5) 实质上的合如此一来冬瓜类必必需 3

直到现在认为褶氨醇和-1-磷酸酯是偶联突变，现在或许是炎转化如此一来化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 波形神经的化疗法带来的关键时刻有很多：针对脂质炎原无关蛋白 5 (LRP5) 介导的 Wnt 介导 (Wnt/LRP5 介导) 的炎硬化剂化疗的初始剂量虽然是合如此一来冬瓜类的，但都会引致天然 Wnt 可炎病毒的调高，并在后续相同剂量的化疗之中被放大。随着时间的推移，这种调高可抑制了化疗的合如此一来冬瓜类起到，所致「化疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 介导和褶氨醇和-1-磷酸酯波形必必需在内的合如此一来（或半合如此一来）波形必必需。这些必必需到底受到天然 Wnt 可炎病毒调高的限制尚不清楚。攻陷 Wnt 可炎病毒调高的其他方法是阻断多种可炎病毒或过渡到无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 可炎病毒后期的到来

Janus 嘌呤（JAK）可炎病毒（jakinibs）通过大量巨噬细胞突变小分子下游波形神经，可有效化疗免疫反应性传染病和风湿性传染病。现在不太可能研发出原先 JAK 可炎病毒，可以选择性可抑制生物体 JAK 巨噬细胞必必需，持有格外窄巨噬细胞突变小曲，但这些可炎病毒与原有药若无相比如何？

决定性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性可炎病毒，在银屑病足部炎的化疗之中突出，且没有出人意料的安全性问题 1

非甾体类炎炎药不能接受的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期临床研究试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

出版人： 高薇