Nature 系列专题：2018 风湿病课题关键进展年度回顾

胃痛层面这两项并成效年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年里面所拿到的这两项并成效，在这些文中里面，该层面的主要专家描绘了他们挑选的今年 3-5 项这两项并成效，所述了它们的诊疗影响，以及对当前和下一代研究的影响。

该年度回顾网络发表于风湿层面法理学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将背著您领略胃痛层面最前沿并成效的精彩内容。

1-腹水的防范和疗程

2018 年，腹水发作的疗程拿到了重大并成效，显露现了一种一新由护士主导的增高血浆钠的政府机构方法有，并有证明说明别嘌呤醇或许比非布司他很强更好的心静脉安全持续性。

这两项并成效：

以护士为主导的照护可以增加腹水病人的治果，而且很强并运输成本效益 1

非布司他在腹水和高血压病人里面应慎重可用 2

IL-1β可借剂康纳单抑止可以防范腹水发作而不相反血浆钠水平 3

腹水的政府机构建议

序号

推荐意见

1

医疗保健人员只需提供者医疗保健方面反馈，做病人教育文书工作

医疗保健人员可用胃痛学会血浆钠建议进行达标疗程，进而提供者必要的腹水政府机构

彻底解决病人对哮喘的看法，并向他们提供者有关腹水的持续性质、或许、关联、后果和疗程方案的反馈

2

评估腹水的比较严重程度和并发症

腹水的比较严重程度可以通过腹水石和的假定或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、心血管疾病、慢持续性肾脏哮喘、高血压、心静脉哮喘等共病应进行筛查和适当疗程

3

的游戏血浆钠浓度的要能

一般病人 6u2009mg/dl

腹水石和腹水、侵蚀持续性腹水病人 5 mg/dl

4

开始降钠疗程

根据假定的并发症选择增高钠疗程和接续疗程的mg

可用别嘌呤醇作为一线疗程

非布司他疗程同时假定高血压的病人只并不需要慎重

必要病人对或许在开始增高钠疗程此后频繁发生的腹水发作有防范措施，有防范腹水发作的行动计划

5

受控血浆钠和滴定钠疗程以在短期内

每月受控血浆钠，直到在短期内

频繁的随访病人或许有效地坚持疗程

必要降钠疗程充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内排泄是 RA 潜在的靶向疗程种系统

长期以来细胞内排泄一直是生器物学的最前沿，但在过去的十年里面，我们随之认清细胞内生器物能量密度学在调节寄生虫细胞内功能方面的重要持续性。2018 年的组态研究之前强调细胞内排泄是类风湿性疾病的潜在疗程各种因素。

如何通过新陈排泄来调节黏膜的呢？下面我们来看类风湿性疾病 (RA) 里面细胞内排泄调节基质和寄生虫细胞内的黏膜过程，如下图所示。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节并成纤维细胞内样滑膜细胞内的侵袭持续性。通过丙酸酶 GPR91 游离的丙酸可借肝细胞内的静脉转化，通过低氧可借表征 1α(HIF1α) 调节静脉内皮生长表征 (VEGF) 转化。单核巨噬细胞内里面灭活皮质醇糖苷蛋白激酶 3β(GSK3β) 导致NADH和分解磷酸化减低，活持续性氧转化减低，细胞内质电位减低，细胞内质方面膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项并成效：

并成纤维细胞内样滑膜细胞内超NADH，传达大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭表观；阻断 HK2 是一种一新疗程策略 1

通过丙酸酶 GPR91 摄取的丙酸可借肝细胞内的静脉转化表观，通过低氧可借表征 1α抑制静脉内皮生长表征分泌，导致搬迁、侵袭和静脉萌发减低 2

在类风湿持续性性疾病和肾脏哮喘里面，皮质醇糖苷蛋白激酶 3β种系统抑制依赖于内质网到细胞内质河运钙，巨噬细胞内的排泄活动减低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态里面化学器物质组的作用

系统化心绞痛（SLE）是多器官自身寄生虫哮喘的体现，它是由体内布署种系统的过度活化和对最基本的灵魂交汇点的寄生虫标识导致。在 2018 年，十二指肠寄生虫和候选寄生虫的痉挛扩张已是 SLE 复发组态里面最最前沿的这两项并成效。

这两项并成效：

在狼疮易感小鼠和系统化心绞痛 (SLE) 病人亚群里面，寄生虫从小肠移到到血液，或许液压干扰素方面DNA的传达和自身抑止体的激发 1

对核糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖同源器物进行寄生虫启动，可使易感个体激发生理自身寄生虫和哮喘方面的自身寄生虫 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人十二指肠菌类多样持续性受限；相对之下，这两组病人的食道菌类组并成有很大差异 3

下面是或许导致 SLE 复发的致病生器物组态图表：在健康一些人里面，十二指肠第二道完好，由多种器生境组并成的十二指肠菌类处于动态平衡状态。发生明显的系统化心绞痛 (SLE) 或许与十二指肠菌类多样持续性受限和十二指肠第二道受损有关，从而导致许多完全相同的菌类方面的寄生虫痉挛。酵母菌移到到引流呼吸道和血液可导致芳基烷烃酶 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 方面DNA的传达减低以及自身抑止体的激发。一时期十二指肠定植形并成 B 细胞内库，并且有效地化学器物质群器生境的平衡和对牵涉到自身寄生虫复发内源性的生物自身抑止原的酵母菌直向同源器物的持续持续性。沾染于酵母菌直系同源器物可以引致自身抑止体（例如核糖核抗原 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 可借剂来优化疗程

Wnt 接收机作用于种系统是目前用于高血压的合并成排泄药物的要能。2018 年的研究揭示了更多关于内源持续性控制 Wnt 方面接收机作用于的反馈，还包括天然 Wnt 可借组态和一新合并成排泄接收机途径，可以用来消除当前疗程背著来的挑战。

这两项并成效：

内源持续性 Wnt 可借剂在骨里面的挂钩，这或许是抑止包覆抗原药物的合并成排泄作用的平台期或许，也或许是抑止 Dickkopf 方面抗原 1 药物的有限疗效的或许 1-2

Wnt1 接收机途径或许是一种一新低密度脂抗原酶方面抗原 5 (LRP5) 单独的合并成排泄种系统 3

从前普遍认为角质层硫酸醇-1-吡咯是偶联表征，现在或许是抑止游离疗程的各种因素 4

针对经典 Wnt 接收机作用于的药物背著来的挑战有很多：针对低密度脂抗原酶方面抗原 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抑止包覆剂疗程的初始mg虽然是合并成排泄的，但会引致天然 Wnt 可借剂的挂钩，并在后续相同mg的疗程里面被放大。随着整整的推移，这种挂钩可借了疗程的合并成排泄作用，导致「疗程平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和角质层硫酸醇-1-吡咯接收机种系统在内的合并成（或半合并成）接收机种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 可借剂挂钩的放宽尚不清楚。攻克 Wnt 可借剂挂钩的其他方法有是阻断多种可借剂或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择持续性 JAK 可借剂时代的预见到

Janus 蛋白激酶（JAK）可借剂（jakinibs）通过大量细胞内表征靶向河段接收机作用于，可必要疗程自身寄生虫持续性哮喘和风湿持续性哮喘。现在之前研发显露一新 JAK 可借剂，可以选择持续性可借个体 JAK 细胞内种系统，拥有更窄细胞内表征可知，但这些可借剂与基本药器物相对如何？

这两项并成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择持续性可借剂，在银屑病性疾病的疗程里面很大，且没意想不到的安全持续性问题 1

非甾体类抑止炎药无效的强直持续性脊柱炎病人采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期诊疗试验证明选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的理论上 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇